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      2.   正文
        瘋牛病、糖尿病和帕金森病之間有何關聯?
        文章來源:江蘇晶美生物科技有限公司   添加時間:2017/11/28 8:56:35 點擊率:4787


        瘋牛病在九十年代引起了恐慌,許多人甚至因此不敢吃牛排。這場瘟疫讓世界知道了朊病毒(prion),即傳染性蛋白粒子。這個術語是由加州大學舊金山分校的Stanley Prusiner創造的,他發現這些粒子引起牛海綿狀腦。ǒ偱2。、綿羊瘙癢癥及人類Creutzfeldt-Jakob病。這一發現使他在1997年捧回了諾貝爾生理學/醫學獎的獎杯。

        朊病毒疾病的可怕之處在于它們只依靠蛋白質來傳播,而不涉及到核酸。朊病毒可以折疊成多個結構,至少有一種是致病的。這種致病形式可作為模板,讓健康蛋白重新折疊成淀粉樣蛋白的形式。細胞因此受到雙重傷害:健康蛋白的功能受損,而聚集物抵制正常的蛋白處理過程。

        蛋白質傳播疾病的想法一度引起爭議,但通過多年不斷積累的實驗證據而得到證實。最近的研究表明,這種傳播方式可能不限于以往公認的朊病毒疾病。阿爾茨海默病、帕金森病、多系統萎縮癥以及糖尿病的發展都采用了朊病毒的策略。Prusiner如今將所有的淀粉樣疾病稱為朊病毒疾病。

        烏普薩拉大學Per Westermark領導的團隊早在90年代就開始探索淀粉樣蛋白沉淀的傳播,他們使用AA淀粉樣變性的小鼠模型。在炎癥期間,肝臟產生高水平的血清淀粉樣蛋白A(SAA),它在少數情況下聚集。這些聚集物在整個身體內沉積,當它們進入腎臟時會引起明顯的健康問題。這個領域的研究人員注意到,當小鼠暴露在其他淀粉樣變性小鼠的組織提取物之后,它們很快發展成淀粉樣變性。盡管許多科學家相信這些組織提取物中有一種“淀粉樣蛋白增強因子”,但它的身份仍然是一個謎。他們的想法來自朊病毒疾病,所有的淀粉樣蛋白都有β折疊結構,而母體蛋白可能是α螺旋。因此,我們嘗試了短肽段的合成原纖維,發現這些同樣加速了淀粉樣變性的過程,但比天然的提取物弱一些。

        于是,研究人員又回到組織提取物,希望能尋找到一種與合成原纖維功能相同的組分。2002年,他們報道稱,淀粉樣蛋白原纖維是由SAA的錯誤折疊形式引起的。這些錯誤折疊的蛋白質能指導高水平的SAA聚集,它們在炎癥期間循環。實際上不一定要注射,即使小鼠吃了錯誤折疊的蛋白,SAA原纖維也可以發揮作用。

        大約10年后,美國賓夕法尼亞大學的Kelvin Luk開始嘗試在培養細胞中形成路易體樣包涵體(inclusion)。利用體外模型,研究小組發現,在過表達α-突觸核蛋白(α-syn,路易體的主要成分)的細胞中引入α-syn原纖維,會招募蛋白形成高度磷酸化、泛素化的不溶聚集物——路易體。這種聚集導致神經元死亡。

        當時,帕金森病的研究人員也在研究α-syn包涵體和中腦多巴胺神經元的喪失,但并未建立起因果關系。為了填補這一空白,Luk的團隊開始轉向小鼠模型,表明α-syn單次接種可導致病理性α-syn的細胞間傳遞、路易體積累以及多巴胺神經元的喪失。重要的是,聚集物沿著連接的神經元傳播,出現在遠離注射位點的細胞中。

        這些觀察到的現象提供了直接的實驗證據,說明了病理性α-syn在體內傳播,這鼓勵研究界去真正接受帕金森病的傳播想法。

        最近,研究人員已經收集了更多證據,說明帕金森病以及包括2型糖尿病在內的其他疾病有著朊病毒樣的傳播。不過,錯誤折疊的蛋白如何誘導淀粉樣蛋白的形成仍然是一個謎。

        這不是一個很明確的過程,而是處于熱烈的討論,含有病理性α-syn的神經元或其他細胞可能釋放一些到細胞外空間,然后被鄰近的細胞所吸收。也許有其他中介細胞參與了這一過程。

        對于人類而言,31種不同的蛋白質有可能形成淀粉樣蛋白,其中14種與全身性疾病相關。在引發疾病時,淀粉樣蛋白的原纖維只需要在組織中表達,在血液中循環,并在器官中沉積。事實上,到了50歲的時候,大多數人都可能有一種淀粉樣蛋白沉積在身體某處。鑒于瘋牛病的快速傳播,糖尿病或帕金森病等疾病是否也具有傳染性?

        目前還沒有明確的證據來證明這種傳播,但有一些間接的跡象。不過動物實驗中有證據。除了先前提到的小鼠,淀粉樣蛋白也可以在獵豹、狐貍和海鷗之間傳播,這可能是通過糞便接觸。所有淀粉樣蛋白疾病都有可能傳播,但是我們可能未暴露在足夠多的淀粉樣蛋白中。

        研究人員感興趣的是,某種類型的淀粉樣蛋白是否會促進另一種的形成。“我們有一些實驗證據表明,胰島淀粉樣蛋白多肽(IAPP)與Aβ(阿爾茨海默病中的蛋白質)的相互作用可能就是這種情況,”他說。Westermark也有興趣了解淀粉樣蛋白沉積物如何在體內傳播,這也是Luk的目標,他下一步想研究病理學如何影響神經系統。

        盡管α-syn錯誤折疊很重要,但我們對α-syn本身知之甚少。學習蛋白質的基本生物學知識,應當能夠大大提升我們對蛋白質的了解,比如異常蛋白為何如此有害,聚集物如何在細胞之間擴散!拔艺J為這種策略最終將帶來豐厚的回報。

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